질병 중 백혈병의 원인 및 증상 그리고 치료법

백혈병은 유전자 변이의 결과 증식이나 생존에 있어서 우위성을 획득한 조혈세포가 골수에서 자율적으로 증식하는 질환입니다. 백혈병은 분화 능력을 잃은 어린 세포가 증가하는 급성 백혈병과 분화와 성숙을 수반하여 거의 정상적인 형태를 갖는 세포가 증식하는 만성 백혈병으로 나뉩니다. 또 분화의 방향에 의해 골수성과 림프성으로 구분하여 나뉩니다.

 

백혈병

 

 

백혈병의 원인

 

백혈병은 골수가 극히 젊은 조혈세포의 유전자에 하나 이상의 유전자 이상이 후천적으로 일어나 백혈병 줄기세포가 발생하여, 백혈병 줄기세포가 수천억에서 1조 개의 백혈병 세포를 만들어 골수를 점거하게 되면 발병하는 것으로 생각됩니다. 백혈병 줄기세포가 발생하자마자 백혈병의 증상이 나오는 것은 아닙니다. 1개의 백혈병 줄기세포는 천천히 그러나 자율적으로 증가하여 다수의 백혈병 세포를 만들어 가고, 그 백혈병 세포는 불멸화(세포수명의 연장) 하고 있기 때문에 이윽고 골수를 백혈병 세포가 차지하고 가득해집니다. 골수를 백혈병 세포가 점거하고, 정상적인 조혈세포가 조여져 정상적인 조혈이 저해되고, 또 골수에 들어가지 못하고 혈액 중에 넘치는 백혈병 세포가 각 장기에 침윤하여 백혈병의 여러 증상이 일어나게 됩니다.

 

유전자 이상이 일어나는 원인으로서 방사선 피폭, 벤젠이나 톨루엔, 항암제 등 일부의 화학물질, HTLV 바이러스 등은 발병의 위험요인으로 되어 있지만, 그들이 원인이라고 생각할 수 있는 백혈병은 극히 일부에 제한되고 백혈병의 대부분은 원인은 불명합니다. 백혈병은 부모에서 자녀로의 유전도 없고 성인 T 세포 백혈병을 약간의 예외로 하면 우울함도 없습니다. 대부분의 백혈병은 바이러스 등의 병원체에 의한 것이 아니지만, 예외적으로 2종류만 바이러스가 관련되어 있는 것이 있습니다. 하나는 성인 T 세포 백혈병으로, 레트로바이러스 중 하나인 HTLV-I의 감염으로 인한 것으로 밝혀졌습니다. 또 하나는 급성 림프성 백혈병 버킷형(FAB 분류 ALL L3) 중 아프리카 등 말라리아 감염 지역에 많은 풍토병 형이라고 불리는 타입으로 EB 바이러스와의 관련이 지적되고 있습니다.

 

세세하게 분류하면 수십 종류에 이르는 백혈병으로는 판명되고 있는 유전자 이상의 수는 많지만, 모든 백혈병에 공통되는 유전자 이상은 발견되지 않았고, 다수 있는 백혈병의 병형 중 만성 골수성 백혈병이나 급성 전 골수구성 백혈병 등 일부 백혈병에서는 주된 유전자 이상은 밝혀졌지만, 대부분의 백혈병에서는 많은 유전자 이상이 발견되어도 공통적이고 결정적인 원인이 되는 유전자 이상은 분명하게 발견되지 않았습니다.

 

백혈병을 포함한 암은 세포의 증식, 분화, 생존에 관련된 중요한 제어 유전자에 어떠한 염색체의 전좌, 중복, 부분 또는 전체의 결실, 염색체 상의 유전자의 점상 변이 등 이상 일어나 암 유전자의 발현과 암 억제 유전자의 이상, 억제 등 여러 단계를 밟아 암으로 변화한다고 생각되고 있습니다. 일반적으로 백혈병을 포함한 암은 한 단계의 유전자 이상만으로는 일어나지 않고 몇 단계의 유전자 이상이 쌓여 암으로 변화하기 때문에 젊은 사람은 적고 이상이 쌓이는 시간을 충분히 거친 노인에게서 많이 보입니다.

 

암을 일으키는 유전자 이상은 염색체에 활성산소, 바이러스, 방사선, 화학물질 등이 작용함으로써 발생하지만, 세포에는 유전자에 발생한 이상을 수복하는 구조가 있으며 또한 치유할 수 없는 치명적 이상이 일어나면 그 세포는 죽지만(아폽토시스), 수복이 효과가 없고 아폽토시스도 면할 수 있는 돌연변이를 일으킬 수 있습니다. 이러한 유전자 변이를 일으킨 세포의 대부분은 킬러 T 세포나 자연 킬러(NK) 세포와 같은 면역계가 정상 세포와의 표면 항원의 차이를 인식하고 파괴하지만, 유전자 이상을 일으킨 세포 중에 킬러 T 세포나 NK 세포에 인식되는 표면 항원의 발현을 변화시켜 면역 세포에 의한 배제를 면할 수 있는 것도 있습니다. 이러한 유전자 이상을 쌓은 것이 암세포이며, 암세포는 수를 늘려 암을 발병시킵니다. 그중 조혈 세포가 암으로 변화한 것이 백혈병입니다.

 

백혈병 줄기세포를 포함하는 암세포는 다단계의 유전자 이상을 거쳐 발생하지만, 암세포에서는 아폽토시스 제어에 이상이 일어나 아폽토시스 저항성을 획득합니다. 암세포의 80~90%는 텔로미어를 신장시키는 텔로머라제가 발현하거나 텔로머라제가 발현되지 않은 암에서도 텔로머라제의 대체 경로가 있어, 암 줄기세포는 불멸화하여 무한한 증식을 하게 됩니다.

 

 

백혈병의 증상

 

백혈병의 증상은 급성 백혈병과 만성 백혈병에서 크게 다릅니다.

 

급성 백혈병의 증상으로는 골수에서 백혈병 세포가 증가하고 넘치기 때문에 정상적인 조혈이 저해되어 정상적인 혈액 세포가 감소하고, 정상적인 백혈구의 감소에 따라 세균 ​​등의 감염증(발열), 적혈구 감소(빈혈)에 따른 증상(권태감, 동계, 현기증), 혈소판 감소에 따른 잇몸 출혈 증상을 흔히 볼 수 있으며, 그 밖에도 백혈병 세포의 침윤에 의한 잇몸의 부종 그리고 때로는(특히 AML-M3에서는) 대규모 출혈도 있을 수 있습니다.

 

또한 백혈병이 진행되어 각 장기에 백혈병 세포의 침윤이 있으면 각 장기가 부상 혹은 부풀어 압박되어 다양한 증상이 있을 수 있습니다. 종양열, 골통, 치은종증, 간비종, 림프절종증, 피부 병변 등이나 백혈병 세포가 중추신경에 침윤하면 두통이나 의식장애 등 다양한 신경증상도 일어날 수 있습니다.

 

급성 림프성 백혈병에서는 림프절, 간, 비장의 종대와 중추신경 증상은 흔히 볼 수 있지만 AML에서는 많지 않습니다. 그러나 이러한 증상은 백혈병에 특유한 증상이 아니며 이러한 증상을 나타내는 질병은 많습니다. 따라서 증상만으로 백혈병을 추정하는 것은 어렵습니다.

 

만성 골수성 백혈병에서는 병에 걸린 후 잠시는 만성기라고 불리는 상태가 계속되고, 특히 증상이 나타나지 않고 건강 진단으로 백혈구 수의 이상이 지적되어 처음으로 진찰하는 일도 많아, 만성기에서 자각 증상이 나타나는 경우는 비장종에 의한 복부 팽만이나 미열, 권태감의 경우가 많습니다. 다만 만성 골수성 백혈병의 자연경과에서는 수년 후에 반드시 이행기라고 불리는 어린 혈액세포 증가의 중간단계를 거쳐 급성 변화를 일으킵니다. 급성기에서는 어린 혈액세포가 현저히 증가하여 급성 백혈병과 유사한 상태가 됩니다.

 

만성 림프성 백혈병에서는 일반적으로 진행이 느리고 무증상인 경우도 많고, 역시 건강 진단에서 백혈구 증가를 지적받아 진찰하는 경우가 많지만, 80%의 환자에서는 림프절의 부종이 있습니다(통증은 없는 경우가 많습니다). 타인으로부터 림프절 부종을 지적되어 진찰하기도 합니다.

 

림프절의 붓기 이외에, 자각증상이 있는 경우에는 권태감, 비장종에 의한 복부팽만이나 땀, 발열, 피부 병변 등을 볼 수 있습니다. 만성 림프성 백혈병의 저위험군에서는 무증상인 채 치료 없이도 완치할 수도 있지만, 병기가 진행되면 빈혈이나 혈소판 감소가 진행되어 세균이나 진균 등의 기회감염증 또는 자가 면역 질환을 동반할 수 있습니다.

 

 

백혈병의 치료법

 

현재 백혈병 치료의 기본은 항암제, 화학요법입니다. 백혈병의 치료로는 골수이식이 알려져 있지만, 골수이식이나 제대혈 이식 등의 조혈 줄기세포 이식 요법은 가혹한 치료이며, 치료 그 자체가 사망 원인이 되어 치료 관련 사망도 적지 않습니다. 또한 관해에 들어 있지 않은 비관해기에 이식을 해도 실패할 가능성은 높습니다. 그 때문에 백혈병의 진단이 있어도 갑자기 이식에 들어가는 일은 없고, 우선은 항암제에 의한 치료가 되고 그 후는 경과나 예후 불량 인자에 의해 이식의 검토가 됩니다.

 

관해란 백혈병세포가 감소하여 증상이 없어진 상태, 완전관해란 백혈병세포가 발견되지 않는 상태를 말합니다. 완전관해에는 현미경 관찰에서 백혈병 세포가 발견되지 않는 혈액학적 관해와 현미경 관찰보다 예민한 분자학적 수색으로 백혈병 세포가 발견되지 않게 된 분자학적 완전관해가 있습니다. 증상이 나와 AML로 진단된 시점에서는 환자의 체내에는 1조 개의 백혈병세포가 있지만, 혈액학적 완전관해에서는 10억 개 이하, 분자학적 완전관해로는 100만 개 이하가 됩니다. 혈액 세포의 수는 골수 내의 유핵 세포만으로도 수천억 개는 있기 때문에 100만 개의 백혈병 세포라고 해도 쉽게 발견되는 것은 아닙니다.

 

백혈병 세포를 면역결핍 쥐(실험용으로 특별히 만들어진 면역이 없는 쥐)에 이식하는 실험에서는 단 1개의 백혈병 세포가 백혈병을 일으키는 것이 증명되었습니다. 실제로 1개만으로 백혈병을 일으킬 수 있는 세포는 백혈병 줄기세포이지만, 병적 세포를 1개라도 남겨두면 재발의 가능성은 부정할 수 없기 때문에, 급성 백혈병의 치료에서는 백혈병 세포를 모두 죽이는 것이 필요하다고 생각됩니다. 다만 만성백혈병을 중심으로 치유를 바라지 않고 질병을 억제해 나가는 것으로 생명 예후와 QOL(Quality of Life)의 개선을 도모해 나가는 방법도 많습니다.

 

치료 결과 가장 예민한 검사법에서도 백혈병 세포를 찾을 수 없는 완전관해가 되어도 백혈병이 재발하는 경우는 골수의 깊은 틈새 환경에서 휴면 상태의 백혈병 줄기세포가 항암제를 견디고 살아남기 때문입니다. 재발, 전이한 백혈병 세포는 항암제 치료를 빠져나온 세포이기 때문에 매우 치료 저항성이 강하고, 통상 양의 항암제 요법, 방사선도 효과가 어려워 생명을 떨어뜨릴 확률이 높기 때문에 재발한 백혈병 혹은 경험적으로 재발이 예상되는 타입의 백혈병에서는 가장 강력한 치료인 골수 이식이나 제대혈 이식 등의 조혈 줄기세포 이식이 적용되는 경우가 많습니다.

 

조혈 줄기세포 이식에서는 치사량을 훨씬 넘은 대량의 항암제와 방사선에 의해 백혈병 줄기세포를 포함하여 병적 세포를 단번에 뿌리 내어 사멸시키는 것을 목표로 합니다(전 처리라고 합니다). 그러나 이 강력한 전 처리로 정상적인 조혈 세포도 사멸하기 때문에 환자는 조혈 능력을 완전히 잃고 최악의 경우 환자는 사망하게 됩니다. 이를 위해 HLA 유형의 일치하는 건강한 사람의 정상적인 조혈 줄기세포를 이식하고 건강한 조혈 시스템을 재건할 필요가 있습니다. 백혈병의 이식에서 대부분을 차지하는 동종(가족을 포함한 타인으로부터의) 이식에서는 이식한 면역 세포(주로 림프구)에 의한 백혈병 세포에의 공격(Ggraft versus leukemia effect: GVL 효과)이 있습니다. 동종이식에는 때로는 죽음으로 이어지는 큰 부작용(GVHD)도 있지만, 대신 만일 전 처리 후에도 살아남은 백혈병 세포가 있어도 GVL 효과에 의해 배제될 것으로 기대할 수 있습니다. 다만, 그럼에도 불구하고 재발하는 일은 있습니다. 자가이식의 경우는 부작용 GVHD는 없지만 GVL 효과는 기대할 수 없고, 백혈병 세포의 혼입도 있을 수 있기 때문에 재발률은 동종이식에 비해 높고, 백혈병의 치료로서는 자가이식은 적습니다. 전 처리에서는 환자의 면역을 파괴하여 이식한 조혈 줄기세포가 거절되지 않는 기능도 합니다.

 

그러나 정상적인 이식 전 처리는 너무 강력한 치료이기 때문에 체력이 부족한 환자와 노인은 치료를 견딜 수 없습니다. 따라서 미니 이식이라는 수단도 있습니다. 미니 이식에서는 전 처리의 항암제 투여나 방사선 치료는 그다지 강력하게는 하지 않습니다. 그 때문에 백혈병 줄기세포는 일부는 살아남을 가능성은 높고, GVL 효과(이식한 정상적인 조혈에 의한 면역과 도너 림프구 수주에 의한 도너 유래 림프구의 면역에 의해 남은 백혈병 줄기세포가 근절되는 것)를 기대하게 됩니다. 다만, 미니 이식도 상당히 강력한 치료에는 틀림없기 때문에 모든 환자에게 적용되는 것은 아닙니다. 미니 이식은 통상의 이식(전체 이식)에 비해 이식 전 처치가 가볍다고 하는 것이고, 미니라고 해도 이식의 규모가 작다고 하는 것이 아니고, 이식 후의 부작용도 작은 것도 아닙니다. 미니 이식에서 전 처리의 주요 목적은 이식된 조혈 줄기세포가 거부되지 않도록 하는 것입니다.